Neural plasticity of the uterus : New targets for endometrial cancer?

Altres ajuts: European Regional Development Fund (FEDER); FMMA grant (AP166942017); European Social Fund (ESF 'Investing in Your Future').Endometrial carcinoma is the most common gynecological malignancy in Western countries and is expected to increase in the following years because of the high index of obesity in the population. Recently, neural signaling has been recognized as part of the tumor microenvironment, playing an active role in tumor progression and invasion of different solid tumor types. The uterus stands out for the physiological plasticity of its peripheral nerves due to cyclic remodeling brought on by estrogen and progesterone hormones throughout the reproductive cycle. Therefore, a precise understanding of nerve-cancer crosstalk and the contribution of the organ-intrinsic neuroplasticity, mediated by estrogen and progesterone, of the uterine is urgently needed. The development of new and innovative medicines for patients with endometrial cancer would increase their quality of life and health. This review compiles information on the architecture and function of autonomous uterine neural innervations and the influence of hormone-dependent nerves in normal uterus and tumor progression. It also explores new therapeutic possibilities for endometrial cancer using these endocrine and neural advantages

Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial

Background: Glucagon-like peptide 1 receptor agonists differ in chemical structure, duration of action, and in their effects on clinical outcomes. The cardiovascular effects of once-weekly albiglutide in type 2 diabetes are unknown. We aimed to determine the safety and efficacy of albiglutide in preventing cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke. Methods: We did a double-blind, randomised, placebo-controlled trial in 610 sites across 28 countries. We randomly assigned patients aged 40 years and older with type 2 diabetes and cardiovascular disease (at a 1:1 ratio) to groups that either received a subcutaneous injection of albiglutide (30–50 mg, based on glycaemic response and tolerability) or of a matched volume of placebo once a week, in addition to their standard care. Investigators used an interactive voice or web response system to obtain treatment assignment, and patients and all study investigators were masked to their treatment allocation. We hypothesised that albiglutide would be non-inferior to placebo for the primary outcome of the first occurrence of cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke, which was assessed in the intention-to-treat population. If non-inferiority was confirmed by an upper limit of the 95% CI for a hazard ratio of less than 1·30, closed testing for superiority was prespecified. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02465515. Findings: Patients were screened between July 1, 2015, and Nov 24, 2016. 10 793 patients were screened and 9463 participants were enrolled and randomly assigned to groups: 4731 patients were assigned to receive albiglutide and 4732 patients to receive placebo. On Nov 8, 2017, it was determined that 611 primary endpoints and a median follow-up of at least 1·5 years had accrued, and participants returned for a final visit and discontinuation from study treatment; the last patient visit was on March 12, 2018. These 9463 patients, the intention-to-treat population, were evaluated for a median duration of 1·6 years and were assessed for the primary outcome. The primary composite outcome occurred in 338 (7%) of 4731 patients at an incidence rate of 4·6 events per 100 person-years in the albiglutide group and in 428 (9%) of 4732 patients at an incidence rate of 5·9 events per 100 person-years in the placebo group (hazard ratio 0·78, 95% CI 0·68–0·90), which indicated that albiglutide was superior to placebo (p<0·0001 for non-inferiority; p=0·0006 for superiority). The incidence of acute pancreatitis (ten patients in the albiglutide group and seven patients in the placebo group), pancreatic cancer (six patients in the albiglutide group and five patients in the placebo group), medullary thyroid carcinoma (zero patients in both groups), and other serious adverse events did not differ between the two groups. There were three (<1%) deaths in the placebo group that were assessed by investigators, who were masked to study drug assignment, to be treatment-related and two (<1%) deaths in the albiglutide group. Interpretation: In patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease, albiglutide was superior to placebo with respect to major adverse cardiovascular events. Evidence-based glucagon-like peptide 1 receptor agonists should therefore be considered as part of a comprehensive strategy to reduce the risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes. Funding: GlaxoSmithKline

Estudio del valor pronóstico de los receptores catecolaminérgicos en cáncer de endometrio : contribución a la progresión tumoral

El càncer d'endometri és la neoplàsia ginecològica més freqüent a la nostra població. La majoria de pacients són diagnosticades en estadis inicials i tenen pronòstics favorables. Tot i així, un percentatge de pacients situat entre un 10% i un 20%, poden presentar recidives o diagnosticar-se en fases més avançades de la neoplàsia, per tant, la investigació en aquesta patologia ha centrar-se en desenvolupar noves estratègies per precisar el pronòstic i millorar les opcions terapèutiques. Les catecolamines, que intervenen com a neurotransmissors en resposta a l'estrès físic o emocional, s'han perfilat com un dels principals mediadors de la relació entre l'estrès crònic i la progressió del càncer. El treball que es planteja en aquesta tesi doctoral sorgeix de la investigació amb mostres de pacients, amb models in vivo i amb línies cel·lulars de càncer d'endometri per tal de caracteritzar el paper dels receptors catecolaminèrgics en la progressió d'aquest tipus tumoral. L'anàlisi dels nivells d'expressió a nivell de ARNm per als diferents subtipus de receptors catecolaminèrgics, associat a la revisió de resultats de la literatura, ha permès escollir ADRβ2, DRD1 i DRD2 com a principals dianes a ser avaluades mitjançant la tècnica immunohistoquímica. Les nostres dades suggereixen que el receptor adrenèrgic ADRβ2 no determina el pronòstic de les pacients avaluades, a diferència del que s'ha descrit en altres neoplàsies. Per la seva banda DRD1 presenta una expressió reduïda al tumor respecte al teixit endometrial sa. L'anàlisi de l'associació del receptor amb les variables clinico-patològiques suggereix que la seva expressió podria tenir una relació inversa en referència a la mida del tumor i a l'estadi tumoral. Finalment, l'anàlisi de DRD2 s'associa significativament al tipus histològic de càncer d'endometri no endometrioide, a tumors d'alt grau histològic i també a una pitjor supervivència lliure de malaltia i global en la cohort de pacients estudiada. A més, hem establert dos models xenògrafs derivats de mostres de pacient implantats a nivell ortotòpic en ratolí. Aquests models presenten una major rellevància traslacional i clínica. El model generat a partir del tumor END 17 presenta una progressió més ràpida i un pes mitjà tumoral final superior al model END 19, alhora que una supervivència menor; definint-se per tant com un potencial model de CE agressiu. A més, s'ha confirmat en tots dos models la conservació de les característiques del tumor original a partir del perfil immunohistoquímic i del patró d'expressió dels receptors catecolaminèrgics al tumor generat. D'altra banda, l'experimentació in vitro ens ha permès avaluar l'efecte de la neuromodulació de les vies de senyalització adrenèrgica i dopaminèrgica en línies cel·lulars representatives de CE i la seva potencial utilització en teràpia antitumoral. La combinació de l'agonisme de DRD1 i de l'antagonisme de DRD2 ha induït una reducció significativament superior en la capacitat de proliferació cel·lular de la línia AN3CA, comparat amb el seu tractament en monoteràpia, representant una nova estratègia terapèutica. La informació obtinguda en aquest projecte aporta a la comunitat científica nou coneixement sobre el paper dels receptors catecolaminèrgics en càncer d'endometri. La seva aplicació a nivell pronòstic i/o terapèutic podria contribuir a millorar el maneig clínic de les pacients que el pateixen. A partir d'aquest punt, es poden definir dues vies d'actuació. En primer lloc, prosseguir l'experimentació per caracteritzar més detalladament, la contribució nerviosa al microentorn tumoral i els mecanismes implicats en aquesta contribució. En segon lloc, avaluar l'efectivitat terapèutica de la combinació d'agonistes i antagonistes a nivell preclínic, i valorar el reposicionament d'alguns fàrmacs ja aprovats i que podrien tenir noves aplicacions a nivell oncològic.El cáncer de endometrio (CE) es la neoplasia ginecológica más frecuente en nuestra población. La mayoría de pacientes son diagnosticadas en estadios tempranos y tienen pronósticos favorables. Aun así, un porcentaje de pacientes situado entre un 10% y un 20%, pueden presentar recidivas o diagnosticarse en fases más avanzadas de la neoplasia, por lo que la investigación en esta patología debe colaborar en el desarrollo de nuevas estrategias para precisar el pronóstico y las opciones terapéuticas. Las catecolaminas, que intervienen como neurotransmisores en respuesta al estrés físico o emocional, se han perfilado como uno de los principales mediadores de la relación entre el estrés crónico y la progresión del cáncer. El trabajo que se plantea en esta tesis doctoral surge de la investigación con muestras de pacientes, modelos in vivo y líneas celulares de cáncer de endometrio con el objetivo de caracterizar el papel de los receptores catecolaminérgicos en la progresión de este tipo tumoral. El análisis de los niveles de expresión a nivel de ARNm para los distintos subtipos de receptores catecolaminérgicos, asociado a la revisión de resultados de la literatura, ha permitido escoger ADRβ2, DRD1 y DRD2 como principales dianas a evaluar por la técnica inmunohistoquímica. Nuestros datos sugieren el receptor adrenérgico ADRβ2 no determina el pronóstico de las pacientes evaluadas, a diferencia de lo que se ha descrito en otras neoplasias. Por su parte DRD1 presenta una expresión reducida en el tumor con respecto al tejido endometrial sano. El análisis de la asociación del receptor con las variables clínico-patológicas sugiere que su expresión podría tener una relación inversa en referencia al tamaño y al estadio tumoral. Finalmente, el análisis de DRD2, se asocia significativamente al tipo histológico de cáncer de endometrio no endometrioide, a tumores de alto grado histológico y también a una peor supervivencia libre de enfermedad y global en la cohorte de pacientes estudiada. Además, hemos establecido dos modelos xenógrafos derivados de muestras de paciente implantados a nivel ortotópico en ratón. Estos modelos presentan una mayor relevancia traslacional y clínica. El modelo generado a partir del tumor END 17 presenta una progresión más rápida y un peso medio tumoral final superior al modelo END 19, a la vez que una supervivencia menor; definiéndose como potencial modelo de CE agresivo. Además, se ha confirmado en ambos modelos la conservación de las características del tumor original a partir del perfil inmunohistoquímico y del patrón de expresión de los receptores catecolaminérgicos en el tumor generado. Por otra parte, la experimentación in vitro, nos ha permitido evaluar el efecto de la neuromodulación de las vías de señalización adrenérgica y dopaminérgica en líneas celulares representativas de CE, y su potencial utilización en terapia antitumoral. La combinación del agonismo de DRD1 y del antagonismo de DRD2 ha inducido una reducción significativamente mayor en la capacidad de proliferación celular de la línea AN3CA, comparado con su tratamiento en monoterapia, representando una novedosa estrategia terapéutica. La información obtenida de este proyecto aporta a la comunidad científica nuevo conocimiento sobre el papel de los receptores catecolaminérgicos en cáncer de endometrio. Su aplicación a nivel pronóstico y/o terapéutico, podría contribuir a mejorar el manejo clínico de las pacientes. A partir de este punto, se pueden definir dos vías de actuación. En primer lugar, proseguir la experimentación para caracterizar más en detalle, la contribución nerviosa al microentorno tumoral y los mecanismos implicados en dicha contribución. En segundo lugar, evaluar la efectividad terapéutica de la combinación de agonistas y antagonistas a nivel preclínico, y valorar el reposicionamiento de algunos fármacos ya aprobados que podrían tener nuevas aplicaciones a nivel oncológico.Endometrial cancer is the most common gynecologic malignancy in our population. Most patients are diagnosed in early stages and have favorable prognoses. However, somewhere between 10% and 20% of those patients may present recurrences or be diagnosed in more advanced stages. Therefore, researchers must make a concerted effort to develop new strategies to optimize the prognosis and offer new therapeutic options for this pathology. Catecholamines, which act as neurotransmitters in response to physical or emotional stress, have emerged as one of the main mediators of the relationship between chronic stress and cancer progression. There are data suggesting that tumor cells use neurotransmitters and their neuroreceptors to activate the mechanisms of tumor growth and metastasis via nerve fibers that are part of the so-called tumor microenvironment. The project proposed in this doctoral thesis arises from research based on patient samples, in vivo models and established cell lines of endometrial cancer to characterize the role of catecholaminergic receptors in the progression of this tumor. The analysis of the mRNA expression levels for the different subtypes of catecholaminergic receptors along with the results seen in a review of the literature, has made it possible to choose ADRβ2, DRD1 and DRD2 as the main targets to be evaluated by means of the immunohistochemical technique. Our data suggest that ADRβ2 does not determine the prognosis of the patients evaluated, unlike what has been described in other tumor types. On the other hand, DRD1 has a reduced expression in the tumor tissue compared to healthy endometrial tissue. The analysis of the association of the receptor with clinicopathological variables suggests that its expression may have an inverse relationship with tumor size and stage. Finally, DRD2 expression analysis is significantly associated with non-endometrioid endometrial cancer, high grade FIGO classification tumors and worse disease-free and overall survival in the cohort of patients studied. In addition, we have established two patient-derived xenograft models from patient samples implanted orthotopically in mice. These models have greater translational and clinical relevance. Initially, its viability as well as its capacity for tumor implantation and dissemination have been verified. The model generated from the END 17 tumor shows a more rapid progression and a greater tumor weight as well as shorter survival than the END 19 model, thereby defining itself as a potential model of aggressive endometrial cancer. In addition, the conservation of the characteristics of the original tumor has been confirmed in both models based on the immunohistochemical profile and the expression pattern of the catecholaminergic receptors in the generated tumor. In the end, in vitro experimentation has made it possible to evaluate the effect of neuromodulation of adrenergic and dopaminergic signaling pathways in cell lines representative of EC and its potential use in antitumor therapy. The combination of DRD1 agonism and DRD2 antagonism induce a significantly greater reduction in the cell proliferation capacity of the AN3CA cell line, compared to its monotherapy treatment, representing a new therapeutic strategy. The information obtained from this project provides new knowledge to the scientific community on the role of catecholaminergic receptors play in endometrial cancer. Its application as a prognostic and/or therapeutic tools may well contribute to improving the clinical management of affected patients. From this point, two courses of action can be defined. First, continued experimentation to further characterize the nervous contribution to the tumor microenvironment and the mechanisms involved in endometrial cancer is called for. Second, there is a need to evaluate the therapeutic effectiveness of the combination of agonists and antagonists at a preclinical level and to assess the repositioning of some drugs already approved that might have new applications for oncological treatment

Estudio del valor pronóstico de los receptores catecolaminérgicos en cáncer de endometrio: contribución a la progresión tumoral

El càncer d’endometri és la neoplàsia ginecològica més freqüent a la nostra població. La majoria de pacients són diagnosticades en estadis inicials i tenen pronòstics favorables. Tot i així, un percentatge de pacients situat entre un 10% i un 20%, poden presentar recidives o diagnosticar-se en fases més avançades de la neoplàsia, per tant, la investigació en aquesta patologia ha centrar-se en desenvolupar noves estratègies per precisar el pronòstic i millorar les opcions terapèutiques. Les catecolamines, que intervenen com a neurotransmissors en resposta a l’estrès físic o emocional, s’han perfilat com un dels principals mediadors de la relació entre l’estrès crònic i la progressió del càncer. El treball que es planteja en aquesta tesi doctoral sorgeix de la investigació amb mostres de pacients, amb models in vivo i amb línies cel·lulars de càncer d’endometri per tal de caracteritzar el paper dels receptors catecolaminèrgics en la progressió d’aquest tipus tumoral. L’anàlisi dels nivells d’expressió a nivell de ARNm per als diferents subtipus de receptors catecolaminèrgics, associat a la revisió de resultats de la literatura, ha permès escollir ADRβ2, DRD1 i DRD2 com a principals dianes a ser avaluades mitjançant la tècnica immunohistoquímica. Les nostres dades suggereixen que el receptor adrenèrgic ADRβ2 no determina el pronòstic de les pacients avaluades, a diferència del que s’ha descrit en altres neoplàsies. Per la seva banda DRD1 presenta una expressió reduïda al tumor respecte al teixit endometrial sa. L’anàlisi de l’associació del receptor amb les variables clinico-patològiques suggereix que la seva expressió podria tenir una relació inversa en referència a la mida del tumor i a l’estadi tumoral. Finalment, l’anàlisi de DRD2 s’associa significativament al tipus histològic de càncer d’endometri no endometrioide, a tumors d’alt grau histològic i també a una pitjor supervivència lliure de malaltia i global en la cohort de pacients estudiada. A més, hem establert dos models xenògrafs derivats de mostres de pacient implantats a nivell ortotòpic en ratolí. Aquests models presenten una major rellevància traslacional i clínica. El model generat a partir del tumor END 17 presenta una progressió més ràpida i un pes mitjà tumoral final superior al model END 19, alhora que una supervivència menor; definint-se per tant com un potencial model de CE agressiu. A més, s’ha confirmat en tots dos models la conservació de les característiques del tumor original a partir del perfil immunohistoquímic i del patró d’expressió dels receptors catecolaminèrgics al tumor generat. D’altra banda, l’experimentació in vitro ens ha permès avaluar l’efecte de la neuromodulació de les vies de senyalització adrenèrgica i dopaminèrgica en línies cel·lulars representatives de CE i la seva potencial utilització en teràpia antitumoral. La combinació de l’agonisme de DRD1 i de l’antagonisme de DRD2 ha induït una reducció significativament superior en la capacitat de proliferació cel·lular de la línia AN3CA, comparat amb el seu tractament en monoteràpia, representant una nova estratègia terapèutica. La informació obtinguda en aquest projecte aporta a la comunitat científica nou coneixement sobre el paper dels receptors catecolaminèrgics en càncer d’endometri. La seva aplicació a nivell pronòstic i/o terapèutic podria contribuir a millorar el maneig clínic de les pacients que el pateixen. A partir d’aquest punt, es poden definir dues vies d’actuació. En primer lloc, prosseguir l’experimentació per caracteritzar més detalladament, la contribució nerviosa al microentorn tumoral i els mecanismes implicats en aquesta contribució. En segon lloc, avaluar l’efectivitat terapèutica de la combinació d’agonistes i antagonistes a nivell preclínic, i valorar el reposicionament d’alguns fàrmacs ja aprovats i que podrien tenir noves aplicacions a nivell oncològic.El cáncer de endometrio (CE) es la neoplasia ginecológica más frecuente en nuestra población. La mayoría de pacientes son diagnosticadas en estadios tempranos y tienen pronósticos favorables. Aun así, un porcentaje de pacientes situado entre un 10% y un 20%, pueden presentar recidivas o diagnosticarse en fases más avanzadas de la neoplasia, por lo que la investigación en esta patología debe colaborar en el desarrollo de nuevas estrategias para precisar el pronóstico y las opciones terapéuticas. Las catecolaminas, que intervienen como neurotransmisores en respuesta al estrés físico o emocional, se han perfilado como uno de los principales mediadores de la relación entre el estrés crónico y la progresión del cáncer. El trabajo que se plantea en esta tesis doctoral surge de la investigación con muestras de pacientes, modelos in vivo y líneas celulares de cáncer de endometrio con el objetivo de caracterizar el papel de los receptores catecolaminérgicos en la progresión de este tipo tumoral. El análisis de los niveles de expresión a nivel de ARNm para los distintos subtipos de receptores catecolaminérgicos, asociado a la revisión de resultados de la literatura, ha permitido escoger ADRβ2, DRD1 y DRD2 como principales dianas a evaluar por la técnica inmunohistoquímica. Nuestros datos sugieren el receptor adrenérgico ADRβ2 no determina el pronóstico de las pacientes evaluadas, a diferencia de lo que se ha descrito en otras neoplasias. Por su parte DRD1 presenta una expresión reducida en el tumor con respecto al tejido endometrial sano. El análisis de la asociación del receptor con las variables clínico-patológicas sugiere que su expresión podría tener una relación inversa en referencia al tamaño y al estadio tumoral. Finalmente, el análisis de DRD2, se asocia significativamente al tipo histológico de cáncer de endometrio no endometrioide, a tumores de alto grado histológico y también a una peor supervivencia libre de enfermedad y global en la cohorte de pacientes estudiada. Además, hemos establecido dos modelos xenógrafos derivados de muestras de paciente implantados a nivel ortotópico en ratón. Estos modelos presentan una mayor relevancia traslacional y clínica. El modelo generado a partir del tumor END 17 presenta una progresión más rápida y un peso medio tumoral final superior al modelo END 19, a la vez que una supervivencia menor; definiéndose como potencial modelo de CE agresivo. Además, se ha confirmado en ambos modelos la conservación de las características del tumor original a partir del perfil inmunohistoquímico y del patrón de expresión de los receptores catecolaminérgicos en el tumor generado. Por otra parte, la experimentación in vitro, nos ha permitido evaluar el efecto de la neuromodulación de las vías de señalización adrenérgica y dopaminérgica en líneas celulares representativas de CE, y su potencial utilización en terapia antitumoral. La combinación del agonismo de DRD1 y del antagonismo de DRD2 ha inducido una reducción significativamente mayor en la capacidad de proliferación celular de la línea AN3CA, comparado con su tratamiento en monoterapia, representando una novedosa estrategia terapéutica. La información obtenida de este proyecto aporta a la comunidad científica nuevo conocimiento sobre el papel de los receptores catecolaminérgicos en cáncer de endometrio. Su aplicación a nivel pronóstico y/o terapéutico, podría contribuir a mejorar el manejo clínico de las pacientes. A partir de este punto, se pueden definir dos vías de actuación. En primer lugar, proseguir la experimentación para caracterizar más en detalle, la contribución nerviosa al microentorno tumoral y los mecanismos implicados en dicha contribución. En segundo lugar, evaluar la efectividad terapéutica de la combinación de agonistas y antagonistas a nivel preclínico, y valorar el reposicionamiento de algunos fármacos ya aprobados que podrían tener nuevas aplicaciones a nivel oncológico.Endometrial cancer is the most common gynecologic malignancy in our population. Most patients are diagnosed in early stages and have favorable prognoses. However, somewhere between 10% and 20% of those patients may present recurrences or be diagnosed in more advanced stages. Therefore, researchers must make a concerted effort to develop new strategies to optimize the prognosis and offer new therapeutic options for this pathology. Catecholamines, which act as neurotransmitters in response to physical or emotional stress, have emerged as one of the main mediators of the relationship between chronic stress and cancer progression. There are data suggesting that tumor cells use neurotransmitters and their neuroreceptors to activate the mechanisms of tumor growth and metastasis via nerve fibers that are part of the so-called tumor microenvironment. The project proposed in this doctoral thesis arises from research based on patient samples, in vivo models and established cell lines of endometrial cancer to characterize the role of catecholaminergic receptors in the progression of this tumor. The analysis of the mRNA expression levels for the different subtypes of catecholaminergic receptors along with the results seen in a review of the literature, has made it possible to choose ADRβ2, DRD1 and DRD2 as the main targets to be evaluated by means of the immunohistochemical technique. Our data suggest that ADRβ2 does not determine the prognosis of the patients evaluated, unlike what has been described in other tumor types. On the other hand, DRD1 has a reduced expression in the tumor tissue compared to healthy endometrial tissue. The analysis of the association of the receptor with clinicopathological variables suggests that its expression may have an inverse relationship with tumor size and stage. Finally, DRD2 expression analysis is significantly associated with non-endometrioid endometrial cancer, high grade FIGO classification tumors and worse disease-free and overall survival in the cohort of patients studied. In addition, we have established two patient-derived xenograft models from patient samples implanted orthotopically in mice. These models have greater translational and clinical relevance. Initially, its viability as well as its capacity for tumor implantation and dissemination have been verified. The model generated from the END 17 tumor shows a more rapid progression and a greater tumor weight as well as shorter survival than the END 19 model, thereby defining itself as a potential model of aggressive endometrial cancer. In addition, the conservation of the characteristics of the original tumor has been confirmed in both models based on the immunohistochemical profile and the expression pattern of the catecholaminergic receptors in the generated tumor. In the end, in vitro experimentation has made it possible to evaluate the effect of neuromodulation of adrenergic and dopaminergic signaling pathways in cell lines representative of EC and its potential use in antitumor therapy. The combination of DRD1 agonism and DRD2 antagonism induce a significantly greater reduction in the cell proliferation capacity of the AN3CA cell line, compared to its monotherapy treatment, representing a new therapeutic strategy. The information obtained from this project provides new knowledge to the scientific community on the role of catecholaminergic receptors play in endometrial cancer. Its application as a prognostic and/or therapeutic tools may well contribute to improving the clinical management of affected patients. From this point, two courses of action can be defined. First, continued experimentation to further characterize the nervous contribution to the tumor microenvironment and the mechanisms involved in endometrial cancer is called for. Second, there is a need to evaluate the therapeutic effectiveness of the combination of agonists and antagonists at a preclinical level and to assess the repositioning of some drugs already approved that might have new applications for oncological treatment.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Pediatria, Obstetrícia i Ginecologi